原本穆基什王国的国王伊德瑞米Idrimi是埃及人的附庸，但现在米坦尼的势力扩展到阿勒颇，在其的影响下，穆基什王国也发生内乱，伊德瑞米逃离阿拉拉克，流亡到了埃及。穆基什王国被米坦尼控制。
BC1493年，来自穆基什王国首都阿拉拉克Alalakh的尼克美帕Niqmepa从阿勒颇雅姆哈德王朝的末代国王手中接过阿勒颇王位，建立了尼克美帕王朝，使阿勒颇成为米坦尼的附庸。
阿勒颇的尼克美帕王朝各代王名不详，共经历120年，统治时间：BC1493--1373年。
此后，叙利亚与迦南陷入二十多年的战乱之中。
卡迭石和迈格度的国王已经被米坦尼承认为米坦尼王子，他们以米坦尼的名义联合起来，包括所有叙利亚和迦南（巴勒斯坦）地区的城市国王和部落首领，总共330个势力一起独立，叛离埃及，建立了反埃及同盟。他们募集了一支庞大的军队，米坦尼的军队也参予其中。
卡迭石为退出埃及的喜克索斯人后裔。
当时埃及的威名正当显赫，以致人们不得不全力以付，应对埃及的反扑。
BC1492年5月，这些城市国王的军队，在卡迭石国王的指挥下，已经占领了麦吉多Megiddo要塞，它位于卡美尔山脉的北坡，足以封锁从埃及通往北方幼发拉底河流域的大路。
图特摩斯三世面对众多困难，并没有沮丧，他迅速地调集军队，稳定了国内局势，并立刻发动了远征，进军迦南和叙利亚。图特摩斯三世带领埃及军队穿过沙漠到达了还效忠于埃及的盖兹城。他在军事会议上力排众议，决定冒险越过美吉多谷地，攻击美吉多城。
BC1492年5月14日，他穿越美吉多谷地，进入了美吉多要塞南面的美吉多平原。
1492年5月15日，他的部队开始以战斗序列向前进攻。此时，卡迭石国王指挥的联军正在美吉多要塞的城外宿营。图特摩斯三世把他的部队的一部分部署在吉那（Kina）溪流南面的一个小山上，而其大部则直指美吉多要塞。
他乘在闪亮的战车上，指挥着他的部队进攻，俨然一只张牙舞爪的鹰神。一波冲击下，联军已被击溃。他们丢下自己的战车，仓惶逃入美吉多要塞。
图特摩斯三世并没有立即攻城，而是收拾战利品，并对美吉多加以围困。不久，美吉多城宣布投降，而卡迭石国王却逃走了。
图特摩斯三世花了20多年的时间，连续不断的进行战争，在美吉多、卡迭石、卡尔凯美什Carchemish等地取得一系列军事胜利，恢复了哈特谢普苏特时代丧失的对叙利亚和巴勒斯坦的统治。
萨乌什塔塔尔Saushtatar，统治时间：BC1480--1440年。
BC1480年，帕尔沙塔塔尔的儿子萨乌什塔塔尔继承了米坦尼王位，是米坦尼王国的第四任国王。
在萨乌什塔塔尔执政时期，米坦尼起来越强大，使得赫梯被困在了小亚细亚的安纳托利亚高原之内。西部的基祖瓦特纳Kizzuwatna和北部的伊舒瓦Ishuwa成为结盟对抗赫梯的重要盟友。
西方的基祖瓦特纳Kizzuwatna城邦向米坦尼效忠。
经过二十多年的征战之后，叙利亚及迦南被埃及平定。
图特摩斯三世对叙利亚的征服严重刺痛了西亚大国米坦尼，强强相碰终不能免。
米坦尼王国的悲哀在于它的对手是如日中天的埃及第十八王朝最杰出军事家图特摩斯三世。数次大战埃及都取得了压倒性优势。
BC1470年，图特摩斯三世在第8次战役中，在卡尔凯美什渡过幼发拉底河，向米坦尼腹地进攻，到达了一个小镇伊瑞恩Iryn（现在的埃瑞恩Eryn，阿勒颇西北20公里）。然后乘船沿幼发拉底河到达埃玛尔Emar(美斯凯尼Meskene)，接着转道米坦尼腹地回国。
图特摩斯三世在Nija湖狩猎，这是在米坦尼的腹地进行的，足以载入史册，令人印象非常深刻，米坦尼因此向埃及表示臣服。但这次活动并不代表着埃及对此地的永久统治。
只有奥伦特Orontes河中游和腓尼基Phoenicia成为埃及领土。其余叙利亚北部内陆很快重新恢复了米坦尼的统治。这主要是因为图特摩斯三世强大的海军的影响。
又过了几年，埃及在叙利亚中部的努哈什舍Nuhashshe的战役中再次击败了米坦尼。
米坦尼的两次大败使得埃及声名大振，巴比伦、亚述和赫梯等国都向埃及表示了结盟的要求。
这次战役同样没有导致埃及的领土增加。
萨乌什塔塔尔始终牢牢控制着米坦尼北部到努哈什舍Nuhashshe的领土、从基祖瓦特纳Kizzuwatna到奥伦特斯河口的穆基什Mukish王国都城阿拉拉克Alalakh一带的沿海领土。
流亡埃及的穆基什王国国王伊德瑞米Idrimi，在埃及的支持下，重新成为穆基什王国国王，但其还是派遣使者取得米坦尼的同意，否则也难以立足，米坦尼在这里的势力已经根深蒂固。
尽管如此，米坦尼还是吞并了阿勒颇，使得穆基什王国失去了阿勒颇，局限于阿拉拉克、穆基什Mukish、阿玛舒Ama'u。
BC1457年，埃及法老图特摩斯三世去世。叙利亚随即在米坦尼的支持下再次发生叛乱。
米坦尼重新恢复了对叙利亚奥伦特斯中部河谷的统治，这里在图特摩斯三世时期被埃及控制。
当时米坦尼的竞争对手埃及人，为了获得在近东的立足点，向亚述表达善意。阿蒙霍泰卜二世向亚述国王阿淑尔·拉比一世提供了许多黄金以与亚述结成针对米坦尼王国的联盟，此举激怒了米坦尼国王萨乌什塔塔尔。
BC1455年，米坦尼国王萨乌什塔塔尔入侵了亚述，洗劫了阿淑尔城，将亚述的宫殿之门（金门和银门）搬到了米坦尼的首都瓦舒卡尼。这对于亚述是奇耻大辱。